Machete (Danny Trejo), un ex membro della polizia federale messicana, ora è un mercenario che vaga per le strade del Texas. Riluttante, Machete viene assunto dal dottor Benz (Jeff Fahey) per assassinare McLaughlin (Robert de Niro), un senatore corrotto, accanito sostenitore di politiche contro l'immigrazione che finirebbero per scacciare dallo Stato americano un gran numero di messicani. Quando Machete passa all'azione scopre però di essere stato raggirato e coinvolto in un tranello. Cercherà di uscirne con l'aiuto di alcuni vecchi e nuovi amici: Luz (Michelle Rodriguez), Padre Benito del Toro (Cheech Marin), e April (Lindsay Lohan)....